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，一路向西遷徙到了伊犁河流域，擊敗並趕走了在當地遊牧的塞人，奪取了他們的領地。
與此同時，匈奴在佔據了河西之後，也開始向西域滲透，並在逐步征服了天山南北的西域各國後，再一次與月氏國接壤。至此，好不容易在伊犁河流域安定下來的月氏國，又一次成為了匈奴的絆腳石，阻礙了匈奴在西域的擴張。
從小生活在匈奴的獵驕靡，卻並不甘心就這麼一輩子寄人籬下，一心想要恢復烏孫國。已經長大成人的獵驕靡，敏銳的意識到了月氏國與匈奴的關係，遂以替父親報仇為由，向老上單于請求率領舊部攻打月氏國。
同樣有心消滅月氏國的老上單于聞之大喜，不僅同意了獵驕靡的請求，甚至還調動匈奴軍隊，配合其攻打月氏國。
在老上單于的支援下，獵驕靡迅速招攬烏孫舊部，在匈奴軍隊的配合下，多次大敗大月氏，迫使大月氏繼續西遷至中亞。擊敗並趕走大月氏後，獵驕靡掠奪其民眾，重新建立烏孫國，自立為烏孫昆彌，就此留居於伊犁河流域，逐漸發展壯大。
不久後，老上單于去世，實力已經較為雄厚的獵驕靡遂不再臣服於匈奴。軍臣單于即位後，曾多次發兵進攻烏孫，試圖迫使其再度臣服，然而皆以失敗告終，烏孫與匈奴的關係就此走向破裂。
此時，漢朝已經奪取了河西地區，原本屬於烏孫人的地盤上已無匈奴人盤踞。針對這種情況，張騫有針對性的提出了“斷匈奴右臂”的戰略，他認為少數民族依戀故土，又貪心漢朝的財物，如果漢武帝能夠派遣使者出使烏孫，多送給他們一些財物，與其約為兄弟之國，應該能夠說服烏孫遷回敦煌一帶，從而與漢朝共同抵禦匈奴，這便等於切斷了匈奴的右臂。如果烏孫能夠歸附，那麼漢朝便可繼續向西，加強與西域各國的往來，使得漢朝的威勢遠播西域，進而使西域諸國從匈奴的後花園變為漢朝的助臂。
在打通河西走廊後，漢武帝本就有心向西域發展，與匈奴爭奪西域的控制權，聽了張騫的分析和建議，漢武帝認為此計的確可行，遂以張騫為中郎將，命其第二次出使西域。
於是，張騫率領著三百人組成的使團，每人備兩匹馬，帶牛羊萬頭作為食物，攜帶著價值數千萬的金帛貨物，再次踏上了西行之路。
雖然前往西域的沿途環境依然十分惡劣，但由於此時河西之地已經全部落入漢朝之手，沿途不僅沒有了匈奴軍隊威脅，還可以一路獲得補給，因此相較於第一次西行，這一次無疑輕鬆了許多。
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