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翼認為，應公開解除邊境戰備狀態，減少防務，令民眾休養生息，加強國家儲備；另一方面應在表面上與北齊通好，這樣，敵國必然會懈怠無備，然後可出其不意，一舉可滅，武帝採納了於翼的策略。
於翼任安、隨等六州五防諸軍事、安州總管。適逢大旱，河水斷流，而其前武帝為禁止迷信，曾下詔禁止官員參加祈雨祭祀等活動。於翼身為父母官，為了百姓，也顧不得禁令，命主簿替自己前往祈雨，民眾深感其恩，立碑為他頌德。
在準備伐齊的籌備過程中，武帝多次派親信前往安州向於翼問策，經數年準備，北周大舉伐北齊，於翼率兵兩萬從南陽、葉縣直趨襄城，配合武帝在洛陽的主戰場。其軍紀嚴明，所到之處秋毫無犯，沿途百姓欣悅相迎，歸順者絡繹不絕，出師不久即攻佔北齊城鎮19座，後因武帝病重，周師撤退。
於翼轉任陝熊等七州十六防諸軍事、宜陽總管，北周再伐北齊，於翼率軍直插九曲城，攻拔造澗等城，直逼洛陽。次年，北齊守將降周，河南九州俱平，於翼隨即為洛懷等九州諸軍事、河陽總管，不久，轉豫州總管。武帝下令，河陽、襄州、安州、荊州四州總管所轄文武官員，任憑於翼選用，數量不限，儀同以下官員的任免，於翼可先斬後奏。他在任期間，敵方聞風喪膽，不敢來犯。
翼為大司徒，他曾受命為欽差，巡視北方長城防務，於翼經實地考察，提出不少改革措施，“鹹得其要害”。隨後，他被任命為幽定七州六鎮諸軍事、幽州總管，他一面加強軍事防務，一面安撫百姓恢復生產，使突厥不敢入侵。
隋文帝開皇之初，於翼官拜太尉，史贊他“性恭儉，與世無爭，常以滿盈自戒，故能以功名終”。
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