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劉徹寵幸姐姐平陽公主家的歌女衛子夫，而陳皇后則嫉妒衛子夫，屢次加以迫害，劉徹以巫蠱為由廢黜陳皇后，遷其於長門宮。
年近三十的劉徹，終於得到了第一個兒子劉據，遂於同年立劉據之母衛子夫為皇后，立劉據為皇太子。同時起用衛子夫之弟衛青、外甥霍去病來開疆拓土，新設大司馬之職來安置這些軍功外戚，衛青等深知劉徹對竇嬰、田蚡以外戚身份操控朝政、招攬賓客之事恨之入骨，因此行事低調，以“和柔”取悅劉徹，避免觸犯劉徹的皇權。
對於地方諸侯勢力，一方面以推恩令，進一步縮小其許可權與土地；另一方面平息了淮南王劉安、衡山王劉賜的未遂叛亂，鞏固了中央對諸侯王的控制。
因列侯不肯助兵攻南越，劉徹以獻給朝廷的酎金成色不足為由，褫奪了106名列侯的爵位，從而敲打了消極應付中央的諸侯勢力，開始頻繁巡行郡國，加強對地方的控制。
開疆拓土的用兵物件，首先在南方，劉徹兩次出兵閩越，都不戰而勝。這令劉徹頗有成就感，堅定了他征伐四方的意志，派嚴助向反對出兵的淮南王劉安，傳達自己的意思，強調“漢為天下宗，操殺生之柄，以制海內之命，危者望安，亂者卬治”，即漢朝是天下萬國的宗主，具有徵伐四方、扶危平亂的使命，其對外用兵的合法性也在於此。
最重要的戰略目標是“滅胡”，即消除匈奴對漢朝的威脅，為了實現這個目標，派張騫出使西域，試圖與遷徙到西域的匈奴世仇大月氏，結成軍事同盟。但張騫在途中被匈奴扣押，逃脫後亦未能說服大月氏聯合漢朝，因此與大月氏結盟“滅胡”的計劃沒有實現。
匈奴派人來漢朝要求和親，朝中分為大行令王恢為首的主戰派、御史大夫韓安國為首的主和派，經過一番爭論，劉徹採納了主和派的主張，準備再對匈奴韜光養晦一段時間。王恢向劉徹提出了馬邑之謀，試圖利誘匈奴軍臣單于入境，在馬邑谷中設伏滅之，劉徹批准，但該計劃因行動不周而沒有成功，王恢下獄自殺。此後，匈奴斷絕了與漢朝的和親，更加頻繁地入侵漢朝邊塞。
在這種情況下，主父偃、嚴安等劉徹近臣，提議恢復與匈奴和親，以換取國家的穩定，但劉徹並未對匈奴讓步，而是果斷提拔衛青、霍去病北擊匈奴。
衛青等將領連年出塞，大破匈奴，收復河套地區，建築朔方城，使漢朝在對匈鬥爭中逐漸居於主動地位。
驃騎將軍霍去病西征匈奴右地，開拓河西走廊，渾邪王部四萬餘人降漢，其後陸續設
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