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實在有些不堪重負，再加上匈奴的威脅，以致沒過多少時間，兩國不僅開始拒絕向漢朝使者提供補給，甚至還時常襲擊漢使掠奪財物。
元封三年（前108年），出使西域歸來的中郎將王恢，向漢武帝彙報說，西域各國不僅斷絕漢朝使者的沿途供應，而且多有劫殺漢朝使者的情況。漢武帝意識到，如果想要確保經營西域的計劃順利推進，就必須解決樓蘭和車師的問題。因此，縱使當時漢朝正在進攻衛氏朝鮮，但漢武帝還是決定出兵西域。
漢武帝命趙破奴率軍數萬，出河西攻打屢屢襲擊漢朝使者的西域各國，重新打通與西域之間的通道，並命經常出使西域的中郎將王恢輔佐之。
此前，趙破奴因為因助祭金成色不足獲罪，被免去了驃侯爵位，他一心想要透過戰功恢復爵位，後來漢朝出兵西羌，趙破奴奉命率兵北上阻攔匈奴軍隊，結果卻無功而返。如今好不容易撈到了再度領兵出兵的機會，他又豈肯放過。
正因立功心切，趙破奴身為漢軍主將，卻沒有跟隨主力大軍緩行，反而率領七百輕騎作為先鋒，在王恢的輔佐下，兵出河西又穿過羅布泊，率先抵達西域，打探樓蘭和車師形勢，在得知樓蘭和車師國國力並不算太強後，他竟然不等大軍趕到，便直接率領七百輕騎攻破了樓蘭國，俘虜了樓蘭王，隨後又攻破了車師國，就此拉開了漢朝與匈奴長達五十年的“五爭車師”之戰。
此次出征，乃是漢朝第一次出兵西域，為了揚兵威於西域，趙破奴攻破樓蘭和車師之後，並未立即率兵返回，而是待後續主力大軍抵達後，率領數萬漢軍繼續向西，沿途向西域諸國展示漢朝兵威，一直進抵烏孫、大宛，這才率兵返回。面對漢朝數萬大軍，西域各國無論國力強弱，全都噤若寒蟬。
趙破奴率兵返回後，漢武帝對於此次出戰的結果十分滿意，下詔封趙破奴為浞野侯，王恢也因輔佐趙破奴有功，獲封浩侯。同時，漢武帝又下令沿酒泉至玉門一線，修築亭障堡壘，確保西域通道的安全。
同年秋，武都郡的氐族爆發叛亂，叛亂平息後，漢武帝下令將氐人分批遷往酒泉，用以實邊。
此後，漢朝使者再往西域，西域各國懾於漢朝兵威，再也不敢有任何不敬和阻攔，西域各國與漢朝的聯絡日益緊密。
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當初，張騫第二次出使西域，曾嘗試說服烏孫國東遷，與漢朝聯手製約匈奴，可惜當時烏孫王獵驕靡因為國內分裂，再加上匈奴的威脅，並未答應
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