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詢即位，為漢宣帝，徵召魏相進入朝廷，擔任大司農，掌管中央財政，又遷為御史大夫。
長期把持朝政的大將軍霍光去世，宣帝思其功德，以其子霍禹為右將軍，任其侄樂平侯霍山領尚書事，其弟兄、女婿也各掌要職，還允許霍光的夫人霍顯及諸女出入宮禁。
魏相擔心霍氏的勢力驕奢放縱，如若發展下去，恐怕難於控制，透過平恩侯許伯向宣帝上書，說：“《春秋》譏諷世世為卿相的人，憎惡宋三代人都做大夫，到魯季孫的專權當道，都曾使國家處於危難禍亂。從武帝后元年間以來，王室子弟能得到俸祿，國家的政事卻要由冢宰來決定。現在霍光死了，他的兒子又做了大將軍，他哥哥的兒子做尚書，掌握政要，他家的兄弟女婿們掌有兵權，很有權勢。霍光的夫人顯和他們家的女眷都在長信宮有名籍，可以自由出入，有的夜裹從禁門出入，驕橫奢侈，放縱不羈，恐怕將來會慢慢的無法駕馭控制了。應該想法削弱他們的權勢，打消他們的陰謀，來強固大漢萬世的基業，也使功臣霍光的聲名得以保全。”
另外按過去的規定凡上書給皇帝的人都要把奏書寫成二份，其中一份為副本，掌領尚書省事務的官員先開閱副本，如果奏書的內容不當，就擱置起來不上報宣帝，魏相又透過許伯抽去了副本，以免被霍氏的人阻擋下來。
宣帝看了奏疏後，幡然醒悟，聽從其建議，任魏相為給事中，削奪了霍氏一門的兵權。不久，霍家因謀殺許皇后之事，被罷黜三個侯的爵位，霍氏子弟都被調到地方去當官。
宣帝提拔魏相為丞相，封為高平侯，霍氏對魏相又恨又懼，密謀偽造太后之令，先捕殺魏相，再廢宣帝，其密謀敗露後，霍雲、霍山等自殺，霍顯及霍禹等被誅。宣帝親政後，勵精圖治，魏相則總領朝政，悉心輔佐，非常符合宣帝的心意。
匈奴派兵圍攻漢朝在車師國的屯田部隊，多次進攻都失敗，車師的屯田部隊打得極其艱苦，形勢十分嚴峻。宣帝知道後，和後將軍趙充國等人商議，打算趁匈奴已經衰弱的時候，派兵攻打匈奴右地，使其不敢再騷擾西域。
魏相向宣帝上書勸諫說：“臣聽說，拯救危亂，誅除兇暴，稱之為‘義兵’，仁義之師所向無敵；敵人來攻擊你，不得已而反擊，稱之為‘應兵’，抗擊侵略的軍隊定能戰勝；在小事上爭勝鬥狠不能剋制一時的憤怒，稱之為‘忿兵’，爭氣鬥忿的軍隊會失敗；認為別人的土地貨寶有利可圖的，稱之為‘貪兵’，貪婪的軍隊一定會被擊敗；憑藉國家面積很大，以人口眾多相誇耀，因而
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